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疾病嚴重程度、免疫抑制及預后之間的聯(lián)系

膿毒癥患者的免疫應答是復雜的，包括同時發(fā)生的促炎和抗炎反應。越來越清楚的是，大多數膿毒癥患者并非死于早期的、壓倒性的促炎反應，而是死于隨后出現的與免疫抑制相關的并發(fā)癥。免疫系統(tǒng)的這種嚴重抑制狀態(tài)使患者無法清除原發(fā)感染，并增加了其對繼發(fā)性感染的敏感性，而繼發(fā)性感染通常是條件致病菌。

最近，一項開創(chuàng)性的觀察性研究對繼發(fā)性感染對膿毒癥病死率的影響產生了質疑。這項研究將膿毒癥患者的疾病嚴重程度與繼發(fā)性感染的敏感性增加和較高的病死率聯(lián)系起來。對循環(huán)白細胞轉錄組的分析揭示了繼發(fā)性感染開始時存在的免疫抑制特征，與膿毒癥引起的免疫抑制作為致病因素相一致。然而，在對年齡以及至關重要的疾病嚴重程度進行了調整之后，繼發(fā)性感染的可歸因病死率很低（2％）。這似乎表明膿毒癥誘導的免疫抑制對疾病預后的重要性有限，因此旨在減輕或逆轉這種免疫抑制的干預措施影響甚微。

但我們認為情況并非如此，因為免疫抑制是膿毒癥患者的一個中間因素。疾病的嚴重程度導致免疫抑制，最終導致與繼發(fā)性感染相關的死亡。因此，糾正疾病的嚴重程度來消除繼發(fā)性感染對病死率的影響也就不足為奇了。但是，這并不意味著針對中間因子（在這種情況下為免疫抑制）的治療性干預不會影響預后。

我們以糖尿病為例對此進行說明。在糖尿病患者中，血糖控制不佳（表現為HbA1c升高）可引起血管損傷，導致心肌梗死的發(fā)生率增加。在此例中，HbA1c反映了疾病的嚴重程度，血管損傷的中間因素以及心肌梗死的預后。如果HbA1c能夠糾正糖尿病患者血管損傷引起的心肌梗死，其效果也將是溫和的。但是，血管損傷是引起心肌梗死的原因，這一點已被廣泛接受。更重要的是，針對血管損傷的干預措施（例如經皮冠狀動脈介入治療）在糖尿病患者中也非常有效。類似地，旨在減輕膿毒癥引起的免疫抑制的作用策略也不應該被忽視。

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去甲腎作為疾病嚴重程度與免疫抑制的中間因素

盡管目前正在開發(fā)用于恢復膿毒癥患者免疫功能的新療法，但鑒于膿毒癥引起的免疫抑制作用，也應重新評估當前的護理標準，因為某些干預措施可能會嚴重干擾免疫反應。在膿毒癥患者中，去甲腎上腺素的使用反映了疾病的嚴重程度，我們假設這種基礎的升壓藥物治療是膿毒癥誘導免疫抑制的重要驅動力。在這種情況下，它還充當了一種中間因素，將疾病的嚴重程度與免疫抑制和受損結果聯(lián)系起來（Fig. 1）。

對此有幾種說法。首先，疾病嚴重程度和循環(huán)中的去甲腎上腺素水平高度相關，因為病情較重的膿毒癥患者通常需要更多的升壓藥物支持。默認情況下，這些現象也是相關的，因為血壓和/或升壓藥物需求通常是膿毒癥患者疾病嚴重程度評分的一部分。其次，去甲腎上腺素發(fā)揮重要的抗炎作用，主要是通過β-腎上腺素受體介導。例如，它減弱了促炎介質TNF-α和IL-6的產生，同時增加了由脂多糖刺激的白細胞釋放的抗炎細胞因子IL-10。此外，去甲腎上腺素還被證實能夠抑制自然殺傷細胞的細胞毒性。相反，去甲腎上腺素能神經末梢的破壞會可以增加小鼠的細菌抵抗力。

迄今為止，還沒有直接的臨床證據。在前面提到的“歸因病死率研究”中，發(fā)生繼發(fā)性感染的患者的休克發(fā)生率（定義為去甲腎上腺素需求量> 0.1 μg / kg / min）明顯高于那些未發(fā)生繼發(fā)性感染的患者。此外，據報道在感染性休克患者中使用保留兒茶酚胺的“允許性低血壓”策略或使用β-受體阻滯劑可改善預后。

最后，盡管還沒有人評估其與繼發(fā)性感染的關系，但先前的研究已將較高的升壓藥（即去甲腎上腺素）負荷與病死率增加聯(lián)系起來。這仍然是未來研究的一個重要方面。

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打破關聯(lián)：替代性升壓藥

除了使用β-受體阻滯劑外，其他具有較少或沒有不良免疫作用的非兒茶酚胺血管加壓藥，可能有助于打破疾病嚴重程度與膿毒癥誘導的免疫抑制之間的假定聯(lián)系，從而改善治療效果。幾項臨床試驗已將去甲腎上腺素與血管加壓素進行了比較（類似物）。

最近研究表明，盡管未評估繼發(fā)感染的發(fā)生，但選擇性V1-受體激動劑selepressin與去甲腎上腺素相比，尚無明顯的臨床優(yōu)勢。血管緊張素II是另一種血管加壓藥，尚無免疫抑制作用的報道，可顯著降低去甲腎上腺素的需求。重要的是，在所有先前研究替代升壓藥物的試驗中，新的血管加壓藥被用作去甲腎上腺素的附加療法，而不是作為一線升壓藥。因此，患者已經接受去甲腎上腺素治療的條件下，這可能掩蓋了替代升壓藥物的任何免疫學益處。為了使替代升壓藥物產生有益的免疫學作用，應將它們作為抗去甲腎上腺素的初始單藥治療進行研究，并將繼發(fā)性感染的發(fā)展作為預定的終點。

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結論

我們認 為免疫抑制 是連接 膿毒癥患者疾病嚴重程度與不良結局之間的中 間 因素。 因此，校正疾病嚴重程度后，免疫抑制對預后的貢獻將被嚴重低估，而旨在恢復免疫能力的干預措施仍可能對預后產生重大影響。

此外，我們確定去甲腎上腺素是膿毒癥免疫抑制的重要驅動力，因為它在臨床前研究中發(fā)揮著深遠的免疫抑制作用。由于去甲腎上腺素的需求與疾病的嚴重程度有關，所以這種升壓藥物可能代表疾病嚴重程度和免疫抑制之間的關鍵中間因素。

然而，使用更具臨床意義的炎癥和膿毒癥模型，以及將其轉化為人類環(huán)境，是高度必要的，以正確評估去甲腎上腺素治療對宿主免疫防御的影響。此外，與疾病的嚴重程度不同，去甲腎上腺素是一種可調節(jié)的中間因子。因此，應進一步探討使用替代性升壓藥物作為一線治療的方法。